Friday

APOE-4: Ключът към защо ниско съдържание на мазнини диета и статини може да причини болестта на Алцхаймер

от Стефани Сенеф 

seneff@csail.mit.edu 
15 декември 2009 г.

абстрактен


Алцхаймер е опустошителна болест, чиято честота се увеличава в Америка. За щастие значителен брой изследователски долари понастоящем се изразходват, за да се опитат да разберат какво причинява болестта на Алцхаймер. ApoE-4, специфичен алел на аполипопротеина ароЕ, е известен рисков фактор. Тъй като апоЕ играе критична роля в транспорта на холестерол и мазнини към мозъка, може да се предположи, че недостатъчната мастна тъкан и холестеролът в мозъка играят критична роля в процеса на заболяването. В едно забележително скорошно проучване беше установено, че пациентите на Алцхаймер имат само 1/6 от концентрацията на свободни мастни киселини в цереброспиналната течност в сравнение с индивиди без Алцхаймер. Успоредно с това стана ясно, че холестеролът е широко разпространен в мозъка и играе важна роля както в нервния транспорт в синапса, така и в поддържането на здравето на нервните влакна на миелиновата обвивка. Намерено е, че диета с изключително високо съдържание на мазнини (кетогенна) подобрява когнитивната способност при пациенти с болестта на Алцхаймер. Тези и други наблюдения, описани по-долу, ме карат да заключа, че както диета с ниско съдържание на мазнини, така и лечение с лекарства със статини повишават чувствителността към болестта на Алцхаймер,

1. Въведение

Алцхаймер е унищожителна болест, която отнема мисълта малко по малко за период от десетилетия. Тя започва като странни пропуски в паметта, но след това постоянно подкопава живота ви до точката, където грижата за денонощието е единствената възможност. С тежката болест на Алцхаймер можете лесно да се отклоните и да се изгубите и дори да не разпознавате собствената си дъщеря. Алцхаймер е малко известен болест преди 1960 г., но днес заплашва напълно да изчисти здравната система в Съединените щати.

В момента над 5 милиона души в Америка имат болестта на Алцхаймер. Средно 65-годишният човек с болестта на Алцхаймер струва три пъти повече за здравеопазването като един без Алцхаймер. По-тревожно, честотата на болестта на Алцхаймер нараства. Д-р Мъри Валдман е изучил епидемиологични данни, сравняващи Алцхаймер с фрактури на бедрената кост, които са гледали назад през последните петдесет години [52]. Изненадващо, той установи, че докато честотата на фрактури на бедрената кост (друго състояние, което обикновено се увеличава с възрастта) се е увеличило само с линейна скорост, увеличаването на честотата на болестта на Алцхаймер нарасна експоненциално между 1960 и 2010 г. Епидемията на Алцхаймер [ 15]. Само между 2000 и 2006 г. смъртните случаи на Алцхаймер в САЩ се увеличиха с 47%, докато за сравнение смъртните случаи от сърдечни заболявания, рак на гърдата, рак на простатата и инсулт заедно намаляха с 11%. Това увеличение далеч надхвърля хората, живеещи по-дълго: за хората на 85 и повече години, процентът, който е починал от Алцхаймер е нараснал с 30% между 2000 и 2005 г. [2]. Накрая, това вероятно е подценени, тъй като много хора, страдащи от болестта на Алцхаймер, в крайна сметка умират от нещо друго. Вероятно имате близък приятел или роднина, който страда от болестта на Алцхаймер.

Нещо в сегашния ни начин на живот увеличава вероятността да се поддадем на болестта на Алцхаймер. Моето вярване е, че двама главни сътрудници са нашата настояща мания за ниско съдържание на мазнини диета, съчетана с все по-широкото използване на статин наркотици. Аз твърдях на друго място, че диетата с ниско съдържание на мазнини може да бъде основен фактор за тревожното увеличаване на аутизма и adhd при децата. Аз също изтъкнах, че епидемията от затлъстяване и свързаният с нея метаболитен синдром могат да бъдат проследени до прекомерна диета с ниско съдържание на мазнини. Статините вероятно допринасят за увеличаването на много сериозни здравни проблеми освен болестта на Алцхаймер, като сепсис, сърдечна недостатъчност, увреждане на плода и рак, както твърдя тук. Смятам, че тенденциите ще се влошават само в бъдеще, освен ако съществено не променим сегашния ни възглед за "здравословен начин на живот".

Идеите, разработени в тази есе, са резултат от обширни он-лайн изследвания, които проведох, за да се опитам да разбера процеса, по който се развива болестта на Алцхаймер. За щастие, много средства за научни изследвания понастоящем се изразходват за болестта на Алцхаймер, но ясно изразена причина все още е неуловима. Въпреки това, много вълнуващи изводи са пресни от пресата, и парчетата на пъзела започват да се събират в една последователна история. Изследователите едва наскоро откриват, че и мазнините, и холестеролът са силно дефицитни в мозъка на Алцхаймер. Оказва се, че мазнините и холестеролът са и двете важни хранителни вещества в мозъка. Мозъкът съдържа само 2% от масата на тялото, но 25% от общия холестерол. Холестеролът е от съществено значение както при предаването на нервните сигнали, така и при борбата с инфекциите.

Решаващо парче от пъзела е генетичен маркер, който предразполага хората към Алцхаймер, наречен "апоЕ-4". ApoE играе централна роля в транспорта на мазнини и холестерол. Понастоящем съществуват пет известни различни варианта на apoE (правилно наречени "алели"), като тези с надпис "2", "3" и "4" са най-разпространени. Показано е, че ApoE-2 осигурява известна защита срещу болестта на Алцхаймер; apoE-3 е най-честият алел "по подразбиране", а апоЕ-4, присъстващ в 13-15% от населението, е алелът, който е свързан с повишен риск за болестта на Алцхаймер. Човек с алел апоЕ-4, наследен както от майка си, така и от баща си, има до двадесет пъти по-голяма вероятност да развие болестта на Алцхаймер. Обаче само около 5% от хората с болестта на Алцхаймер всъщност имат алела apoE-4, така че очевидно има нещо друго, което се случва и за останалите. Въпреки това, разбирането на многото роли на АпоЕ в тялото беше ключова стъпка, водеща към предложената от мен теория за ниско съдържание на мазнини / статини.

2. Предистория: Мозъчна биология 101

Въпреки, че се опитах да напиша това есе по начин, който е достъпен за неспециалисти, все пак ще ви бъде от полза да се запознаете първо с основните познания за структурата на мозъка и ролите, които играят различните видове клетки в мозъка.

На най-простото ниво, мозъкът може да се характеризира като състоящ се от два основни компонента: сивата материя и бялото вещество. Сивата материя включва телата на невроните, включително клетъчното ядро, а бялото вещество съдържа множеството "жици", които свързват всеки неврон с всеки друг неврон, с който той комуникира. Проводниците са известни като "аксони" и могат да бъдат доста дълги, свързвайки например невроните в челната кора (над очите) с други неврони дълбоко във вътрешността на мозъка, свързани с паметта и движението. Аксоните ще фигурират видно в дискусиите по-долу, защото те са покрити с мастно вещество, наречено миелинова обвивка, и този изолационен слой е известен като дефектен в болестта на Алцхаймер. Невроните приемат сигнали, предавани чрез аксоните в кръстовища, известни като синапси. Тук съобщението трябва да бъде предадено от един неврон към друг и различни невротрансмитери като допамин и GABA упражняват възбудителни или инхибиращи влияния върху силата на сигнала. При натрупването на един аксон невроните обикновено имат няколко много по-къси нервни влакна, наречени дендрити, чиято задача е да получават входящи сигнали от различни източници. В даден момент от времето, сигнали, получени от множество източници, са интегрирани в клетъчното тяло и се взема решение дали натрупаната сила на сигнала е над прага, в който случай невронът реагира чрез изстрелване на последователност от електрически импулси, които са след това се предава чрез аксона до възможно най-далечна дестинация.

В допълнение към невроните мозъкът съдържа и голям брой "помощни" клетки, наречени глиални клетки, които се занимават с грижата и храненето на неврони. Три основни вида глиални клетки ще играят роля в по-късната ни дискусия: микроглията, астроцитите и олигодендроцитите. Микроглиите са еквивалент на белите кръвни клетки в останалата част на тялото. Те се занимават с борба с инфекциозни агенти като бактерии и вируси и също така наблюдават здравето на невроните, като вземат решения за живота и смъртта: програмиране на конкретен неврон за апоптоза (умишлено самоунищожение), ако изглежда, възстановяване или е заразен с организъм, който е твърде опасен, за да процъфтява.

Астроцитите фигурират много ясно в нашата история по-долу. Те се сблъскват с невроните и са отговорни за осигуряването на адекватно снабдяване с хранителни вещества. Изследванията върху невронните култури от централната нервна система на гризачите показват, че невроните зависят от астроцитите за доставянето им на холестерол [40]. Невроните критично се нуждаят от холестерол, както в синапса [50], така и в миелиновата обвивка [45], за да успеят да предадат своите сигнали, а също и като първа линия на защита срещу инвазивни микроби. Холестеролът е толкова важен за мозъка, че астроцитите са способни да го синтезират от основните съставки, умения, които не се срещат в повечето клетъчни видове. Те също така доставят на невроните мастни киселини и те могат да приемат мастни киселини с къса верига и да ги комбинират, за да образуват мастни киселини с по-дълга верига, които са особено забележими в мозъка [7] [24] [36] и след това да ги предадат на съседните неврони и на цереброспиналната течност.

Третият тип глиални клетки е олигодендроцитът. Тези клетки се специализират в осигуряването на здравословна миелинова обвивка. Олигодентроцитите синтезират специална съдържаща сяра мастна киселина, известна като сулфатид, от други мастни киселини, доставяни им от цереброспиналната течност [9]. Сулфатидът е показал, че е от съществено значение за поддържането на миелиновата обвивка. Децата, родени с дефект в способността за метаболизиране на сулфатид, страдат от прогресивна демиелинизация и бърза загуба на моторни и когнитивни функции, което води до ранна смърт преди 5-годишна възраст [29]. Изчерпването на сулфатида е добре известно характеризиране на болестта на Алцхаймер, дори и в ранните етапи, преди да се прояви като когнитивен спад [18]. Известно е, че ApoE играе решаваща роля за поддържането на сулфатида [19]. По време на живота на един човек, обвивката на миелина трябва постоянно да се поддържа и ремонтира. Това е нещо, което изследователите едва започват да оценяват, но две свързани свойства на болестта на Алцхаймер са нискокачествена миелинова обвивка, заедно с драстично намалена концентрация на мастни киселини и холестерол в цереброспиналната течност [38].

3. Холестерол и липиден мениджмънт

В допълнение към някои познания за мозъка, вие също трябва да знаете нещо за процесите, които доставят мазнини и холестерол до всички тъкани на тялото, със специален фокус върху мозъка. Повечето видове клетки могат да използват или мазнини, или глюкоза (обикновена захар, извлечена от въглехидрати) като източник на гориво за задоволяване на техните енергийни нужди. Мозъкът обаче е едно огромно изключение от това правило. Всички клетки в мозъка, както на невроните, така и на глиалните клетки, не са в състояние да използват мазнини за гориво. Това вероятно се дължи на факта, че мазнините са прекалено ценни за мозъка. Миелиновата обвивка изисква постоянно снабдяване с висококачествена мазнина за изолиране и защита на затворените аксони. Тъй като мозъкът се нуждае от мазнините си, за да оцелее в дългосрочен план, е от първостепенно значение да ги предпази от окисляване (чрез излагане на кислород) и от нападение от инвазивни микроби.

Мазнините идват във всякакви форми и размери. Едно измерение е степента на насищане, която се отнася до броя на двойните връзки, които притежават, като наситените мазнини нямат, мононенаситените мазнини имат само един и полиненаситените мазнини имат два или повече. Кислородът разрушава двойната връзка и оставя мазнината окислена, което е проблематично за мозъка. По този начин полиненаситените мазнини са най-уязвими за излагане на кислород, поради множество двойни връзки.

Мазнините се смилат в червата и се освобождават в кръвния поток под формата на сравнително голяма топка със защитно протеиново покритие, наречено хиломикрон. Хиломикронът може директно да осигури гориво за много клетъчни видове, но може също така да бъде изпратен до черния дроб, където съдържащите се мазнини се сортират и преразпределят в много по-малки частици, които също съдържат значителни количества холестерол. Тези частици се наричат ​​"липопротеини" (отсега нататък "LPP"), защото съдържат протеин в сферичната обвивка и липидите (мазнините) във вътрешността. Ако сте измервали холестерола си, вероятно сте чували за LDL (ниска плътност на LPP) и HDL (LPP с висока плътност). Ако смятате, че това са два различни вида холестерол, бихте се объркали. Те са само два различни вида контейнери за холестерол и мазнини, които служат на различни роли в тялото. Всъщност има няколко други LPP, например VLDL (много ниско) и IDL (междинно), както е показано на придружаващата схема. VLDL, IDL, LDL, HDL В това есе ще се позова на тези колективно като на XDL's. Сякаш това не е достатъчно объркващо, има и още един уникален XDL, който се намира само в цереброспиналната течност, която осигурява хранителните нужди на мозъка и нервната система. Все още няма име, но ще го нарека "B-HDL", защото е като HDL по отношение на неговия размер, а "B" е за "мозък" [13] "

Важна точка за всички XDL-и е, че те съдържат съвсем различни състави, като всяка от тях е насочена (програмирана) за специфични тъкани. Един набор от протеини, наречени "аполипопротеини" или, еквивалентно, "апопротеини" ("апо" за кратко) силно се занимава с контрола върху това кой Chylomicron Structure получава това, което. Както можете да видите от схемата на хиломикрон, показан вдясно, той съдържа дъга от различни апо за всяко възможно приложение. Но XDL's са много по-специфични, като HDL съдържащи "A", LDL съдържащи "B", VLDL, съдържащи "B" и "C" и IDL съдържащи само "E." Apo имат специални свързващи свойства, които позволяват съдържанието на липидите да се транспортира през клетъчните мембрани, така че клетката да има достъп до мазнините и холесетерола, съдържащи се вътре.

Единственото, което ни интересува в контекста на това есе, е apoE. ApoE е много важна за нашата история поради известната й връзка с болестта на Алцхаймер. АроЕ е протеин, т.е., последователност от аминокиселини и неговият специфичен състав се диктува от съответната ДНК последователност върху гена, кодиращ протеин. Някои промени в ДНК кода водят до дефекти в способността на транскрибирания протеин да изпълнява биологичните си роли. ApoE-4, алелът, свързан с повишен риск за Алцхаймер, вероятно не е в състояние да изпълнява задачите си толкова ефективно, колкото другите алели. Чрез разбирането на това какво прави апоЕ, можем по-добре да заключим как последиците от това, че го правят лошо, може да повлияе на мозъка и след това експериментално да наблюдава дали характеристиките на мозъка на Алцхаймер съответстват на ролята, която играе apoE.

Силна представа за ролите на apoE може да бъде направена от мястото, където се намира. Както споменах по-горе, това е единственият апоплекс в B-HDL в цереброспиналната течност и IDL в кръвния серум. Само избрани клетъчни типове могат да го синтезират, двата най-значими от които за нашите цели са черният дроб и астроцитите в мозъка. Така астроцитите осигуряват връзката между кръвта и цереброспиналната течност. Те могат да въвеждат липиди и холестерол през кръвно-мозъчната бариера чрез специалния ключ, който е апоЕ.

Оказва се, че въпреки че апоЕ не се намира в LDL, той се свързва с LDL и това означава, че астроцитите могат да отключат ключа към LDL по същия начин, по който могат да получат достъп до IDL и оттам съдържанието на холестерол и мастни киселини от LDL са достъпни и за астроцити, докато apoE функционира правилно. Астроцитите променят и препакетират липидите и ги освобождават в цереброспиналната течност, както като B-HDL, така и като свободни мастни киселини, достъпни за поемане от всички части на мозъка и нервната система [13].

Една от важните стъпки за преструктуриране е да се превърнат мазнините в типове, които са по-привлекателни за мозъка. За да разберете този процес, трябва да знаете за друго измерение на мазнините освен степента на насищане, което е тяхната обща дължина. Мазнините имат верига от свързани въглеродни атоми като гръбнака им, а общият брой на въглеродите в определена мастна тъкан характеризира това като кратко, средно или дълго. Мозъкът работи най-добре, когато съставните мазнини са дълги и наистина астроцитите са способни да приемат мазнини с къса верига и да ги реорганизират, за да произвеждат по-дълги мазнини от веригата [24].

Крайното измерение на мазнините, които играят роля, е мястото, където първата двойна връзка се намира в полиненаситена мазнина, която отличава омега-3 от омега-6 мазнини (позиция 3, позиция 6). Омега-3 мазнините са много чести в мозъка. Някои от омега-3 и омега-6 мазнините са важни мастни киселини, тъй като човешкото тяло не е в състояние да ги синтезира и затова зависи от предлагането им от диетата. Ето защо се твърди, че рибата "те прави умен": защото рибата със студена вода е най-добрият източник на основни мазнини от омега-3.

Сега искам да се върна към темата на XDL's. Това е опасно пътуване от черния дроб към мозъка, тъй като кислородът и микробите се намират в изобилие в кръвния поток. Защитната обвивка на XDL съдържа както LPP, така и неестерифицирания холестерол, както и сигнала апо, който контролира кои клетки могат да приемат съдържанието, както е показано в придружаващата схема. липопротеинова схема Вътрешното съдържание е естерифициран холестерол и мастни киселини, заедно с някои антиоксиданти, които удобно се транспортират до клетките, пакетирани в същия товарен кораб. Естерификацията е техника, която прави инертните мазнини и холестерол, което ги предпазва от окисляване [51]. Като антиоксиданти (като витамин Е и коензим Q10) заедно с пътуването също е удобно, тъй като те също предпазват от окисляване. Холестеролът, съдържащ се в черупката обаче, не е етерифициран умишлено, което означава, че той е активен. Една от нейните роли трябва да се предпази от инвазивни бактерии и вируси [55]. Холестеролът е първата линия на защита срещу тези микроби, тъй като тя ще предупреди белите кръвни клетки да атакуват, когато срещнат опасни патогени. Също така е предложено холестеролът в самата черупка на XDL да действа като антиоксидант [48].

HDL's са изчерпани най-вече от съдържанието на липиди и холестерол и те са натоварени с връщането на празната обвивка обратно в черния дроб. Веднъж там, холестеролът ще бъде повторно въведен, за да влезе в храносмилателната система като част от жлъчката, която се произвежда от жлъчния мехур, за да се подпомогне усвояването на погълнатите мазнини. Но тялото е много внимателно да запази холестерола, така че 90% от него да се рециклира от червата обратно в кръвния поток, съдържащ се в хиломикрон, който започва нашата история за мазнините.

В обобщение, управлението на разпределението на мазнините и холестерола в клетките на тялото е сложен процес, внимателно организиран, за да се увери, че те ще имат безопасно пътуване до местоназначението си. Опасностите се крият в кръвния поток, най-вече под формата на кислород и инвазивни микроби. Тялото счита, че холестеролът е скъп товар и много внимателно го предпазва, като го рециклира от червата обратно в черния дроб, за да бъде подходящо разпределен между ХДЛ, който ще достави както холестерол, така и мазнини на тъканите, които зависят от тях , най-вече мозъка и нервната система.

4. Връзката между холестерола и болестта на Алцхаймер

Чрез ретроспективни проучвания статинската индустрия е била много успешна в играта, за да се преструва, че ползите, произтичащи от високия холестерол, всъщност се дължат на статини, както аз описах подробно в есе за връзката между статини и увреждания на плода, сепсис, рак, и сърдечна недостатъчност. В случая на болестта на Алцхаймер, те играят тази игра в обратна посока: те обвиняват холестерола за много сериозен проблем, който според мен всъщност е причинен от статини.

Статистическата индустрия изглежда дълго и твърдо за доказателства, че високият холестерол може да бъде рисков фактор за болестта на Алцхаймер. Те изследвали нивата на холестерола за мъже и жени на всички възрасти между 50 и 100 години, гледайки назад 30 или повече години, ако е необходимо, за да се види дали някога съществува връзка между високия холестерол и болестта на Алцхаймер. Те откриват само една статистически значима връзка: мъжете, които са имали висок холестерол в 50-те години, са имали по-голяма чувствителност към болестта на Алцхаймер много по-късно в живота [3].

Статистическата индустрия се възползва от тази възможност, за да подскаже, че високият холестерол може да причини болестта на Алцхаймер и наистина имаха късмет, че репортерите са приели стръвта и насърчават идеята, че ако високият холестерол преди много години е свързан с болестта на Алцхаймер , тогава статините могат да се предпазят от болестта на Алцхаймер. За щастие съществуват дълги уеб страници (холестеролът не причинява болестта на Алцхаймер), които документират дългия списък от причини, поради които тази идея е абсурдна.

Мъжете, които имат висок холестерол на 50-те години, са плакати за лечение на статини: всички проучвания, които показват полза за статините по отношение на намаляването на броя на леките сърдечни атаки, включват мъже в 50-те. Високият холестерол е положително свързан с дълголетието при хора над 85-годишна възраст [54] и е показано, че е свързан с по-добра функция на паметта [53] и намалена деменция [35]. Обратното също е вярно: корелация между нивата на нивата на холестерола и нивата на Алцхаймер [39]. Както по-нататък ще обсъдим, хората с болестта на Алцхаймер също имат намалени нива на B-HDL, както и рязко намалените нива на мастни киселини в церброспиналната течност, т.е. бедното количество холестерол и мазнини в миелиновата обвивка [38]. Както видяхме по-рано, доставянето на мастни киселини е от съществено значение като градивни елементи за сулфатида, синтезиран от олигодендроцитите, за да поддържа здравата обвивка на миелина [29].

Очевидното проучване, което трябва да се направи, е да се отделят мъжете, които имат висок холестерол в 50-те, в три групи: тези, които никога не приемат статини, тези, които приемат по-малки дози за по-кратки времена и тези, които приемат по-големи дози по-дълго време. Такова проучване не би било трудно; всъщност подозирам, че нещо подобно вече е направено. Но вие никога няма да чуете за това, защото статинната индустрия е погребала резултатите.

В много дългосрочно ретроспективно кохортно проучване на членовете на Програмата за перманентни медицински грижи в Северна Калифорния, изследователите разгледаха данните за холестерола, получени между 1964 и 1973 г. [46]. Те са учили почти десет хиляди души, които са останали членове на този здравен план през 1994 г., след освобождаването на компютъризирани амбулаторни диагнози на деменция (Алцхаймер и съдова деменция). Субектите бяха между 40 и 45 години, когато данните за холестерола бяха събрани.

Изследователите са открили едва статистически значим резултат, че хората, които са били диагностицирани с болестта на Алцхаймер, са имали по-висок холестерол в 50-те си от контролната група. Средната стойност за пациентите с болестта на Алцхаймер е 228,5, в сравнение с 224,1 за контролите.

Въпросът, който всеки трябва да зададе е: за групата на Алцхаймер, как хората, които по-късно взеха статини, се изправиха срещу хората, които не го направиха? При крайно недоумяване авторите очебийно отбележат в средата на параграф: "Данни за лечението на понижаване на липидите, за които се предполага, че намаляват риска от деменция" [31], не бяха налични за това изследване. " Можете да сте сигурни, че ако има някакви съмнения, че статините биха помогнали, тези изследователи щяха да получат достъп до тези данни.

Статията, за която се позовават за подкрепа, справка [19] в [46] (което е препратка [44] тук) е много слабо. Резюмето за тази статия се повтаря изцяло тук в допълнението. Но заключителната присъда го обобщава добре: "Не е малко вероятно скромната роля на статините при превенцията на болестта на Алцхаймер [болестта на Алцхаймер]." Това е най-доброто, което могат да дойдат, за да защитят позицията, която статините могат да защитят от болестта на Алцхаймер.

Едно интуитивно обяснение защо високият холестерол в ранна възраст може да бъде свързан с риска от Алцхаймер е свързано с ароЕ4. Хората с този алел са известни с висок холестерол в началото на живота [39] и аз вярвам, че това е защитна стратегия от страна на тялото. Алелът апоЕ-4 вероятно е дефектен в задачата да внася холестерол в астроцитите и следователно увеличаването на бионаличността на холестерола в кръвния серум би помогнало да се компенсира този дефицит. Вземането на статин ще бъде последното нещо, което човекът в тази ситуация би искал да направи.

5. Статистиците причиняват ли болестта на Алцхаймер?

Има ясна причина защо статините ще стимулират болестта на Алцхаймер. Те потискат способността на черния дроб да синтезира холестерол и вследствие на това нивото на LDL в кръвта спада. Холестеролът играе решаваща роля в мозъка, както по отношение на възможността за транспортиране на сигнали в синапса [50], така и по отношение на насърчаването на растежа на невроните чрез здравословно развитие на миелиновата обвивка [45]. Въпреки това статинската промишленост гордо се гордее, че статините са ефективни при намеса в производството на холестерол в мозъка [31] [47], както и в черния дроб.

Yeon-Kyun Shin е експерт по физическия механизъм на холестерола в синапса за насърчаване на предаването на нервни съобщения и един от авторите на споменатите по-рано. В интервю от репортер на "Научен Дейли", Шин каза: "Ако отнемате холестерола от мозъка, директно повлиявате на машината, която задейства освобождаването на невротрансмитерите." Невротрансмитерите засягат функциите за обработка на данни и паметта. умните сте и колко добре си спомняте нещата. "

Неотдавнашен преглед на две големи популационни двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания на статин медикаменти при лица, изложени на риск от деменция и болест на Алцхаймер, показа, че статините не са защитни срещу болестта на Алцхаймер [34]. Водещият автор на изследването, Бернадет Макгуинс, е цитиран от репортер на Science Daily, като казва: "От тези опити, които съдържат много голям брой и са златен стандарт - изглежда, че статините, дадени в края на живота на лицата в риск на съдовото заболяване не предотвратяват деменцията. " Изследователят в UCLA Беатрис Голом, когато е помолен да коментира резултатите, е още по-отрицателен, като казва: "Що се отнася до статините като превантивни лекарства, съществуват редица отделни случаи в случаи на съобщения и случаи, в които когницията е ясно и възпроизводимо отрицателна засегнати от статини. " В интервюто Golomb отбелязва, че различни рандомизирани проучвания показват, че статините са или нежелани, или неутрални по отношение на познанието, но никой не е показал благоприятен отговор.

Честа нежелана реакция на статините е дисфункция на паметта. Д-р Дуейн Гравейн, известен като "дистадодек", защото служи като лекар на астронавтите, е бил силен адвокат срещу статините на своята уеб страница, където събира доказателства за статични странични ефекти директно от потребители на статини по целия свят. Той е довел до това нападение срещу статини вследствие на личния си опит с преходна глобална амнезия, плашещ епизод на пълна загуба на паметта, за който той е убеден, че е причинен от статичните лекарства, които приемаше по онова време. Той вече е завършил три книги, описващи разнообразна колекция от съкрушителни странични ефекти на статините, най-известният от които е "Липитор: крадец на паметта" [17].

Вторият начин (освен тяхното директно въздействие върху холестерола), при който статините вероятно оказват влияние върху болестта на Алцхаймер, е в техния непряк отрицателен ефект върху доставката на мастни киселини и антиоксиданти към мозъка. Предполага се, че статините намаляват драстично нивото на LDL в кръвния серум. Това е твърдението им за слава. Интересно е обаче, че те успяват да намалят не само количеството холестерол, съдържащо се в LDL частиците, но и действителния брой на LDL частиците. Това означава, че в допълнение към изчерпването на холестерола, те намаляват наличното доставяне до мозъка както на мастни киселини, така и на антиоксиданти, които също се пренасят в LDL частиците. Както видяхме, всичките три от тези вещества са от съществено значение за правилното функциониране на мозъка.

Предполагам, че причините за този непряк ефект са два: (1) има недостатъчен холестерол в жлъчката, за да метаболизира хранителните мазнини и (2) ефектът, ограничаващ скоростта върху производството на LDL е способността да се осигури адекватен холестерол в черупката, за да се осигури оцеляването на съдържанието по време на транспортирането в кръвния поток; т.е. за да се защити съдържанието от окисляване и натрупване на бактерии и вируси. Хората, които приемат най-високата доза статини на 80 mg / dl, често достигат нива на LDL до 40 mg / dl, доста под най-ниските стойности, наблюдавани естествено. Аз потръпвам да мисля за вероятните дългосрочни последствия от такова сериозно изчерпване на мазнините, холестерола и антиоксидантите.

Третият начин, по който статините могат да стимулират болестта на Алцхаймер, е чрез осакатяване на способността на клетките да синтезират коензим Q10. Коензим Q10 има нещастието да споделя същия метаболитен път като холестерола. Статините взаимодействат с важна междинна стъпка по пътя към синтеза на холестерол и коензим Q10. Коензим Q10 е известен също като "убихинон", защото изглежда се появява навсякъде в клетъчния метаболизъм. Той се намира както в митохондриите, така и в лизозомите, а неговата критична роля в двете места е като антиоксидант. Инертните естери на холестерола и мастните киселини се хидролизират и активират в лизозомите [8] и след това се освобождават в цитоплазмата. Коензим Q10 консумира излишък от кислород, за да го предпази от оксидативно увреждане [30], като същевременно генерира енергия под формата на АТФ (аденозин трифосфат, универсална енергийна валута в биологията)

Последният начин, по който статините трябва да увеличат риска от Алцхаймер, е чрез непрякото им въздействие върху витамин D. Холестерол Витамин D се синтезира от холестерол в кожата при излагане на ултравиолетови лъчи от слънцето. Всъщност, химическата формула на витамин D е почти неразличима от тази на холестерола, както е показано на двете приложени фигури (холестерол вляво, витамин D вдясно). Ако нивата на LDL са витамин D3 поддържани изкуствено ниски, то тялото няма да може да възстанови достатъчно количество холестерол, за да запълни запасите в кожата, след като бъдат изчерпани. Това би довело до дефицит на витамин D, който е широко разпространен проблем в Америка.

Известно е, че витамин D се бори с инфекцията. За да цитирам от [25], "Пациентите с тежки инфекции като при сепсис имат високо разпространение на дефицит на витамин D и висока смъртност." Както ще бъде разработено по-късно, голям брой инфекциозни агенти е доказано, че присъстват в необичайно високи количества в мозъците на пациенти с болест на Алцхаймер [27] [26].

Д-р Грант неотдавна твърди [16], че има много линии на доказателства, сочещи идеята, че деменцията се свързва с дефицит на витамин D. Непряк аргумент е, че дефицитът на витамин D е свързан с много състояния, които от своя страна носят повишен риск от деменция, като диабет, депресия, остеопороза и сърдечно-съдови заболявания. Витамин D рецепторите са широко разпространени в мозъка и е вероятно те да играят роля в борбата с инфекциите. Витамин D със сигурност изпълнява и други важни роли в мозъка, както мощно се предлага от този цитат, взет от резюмето: "Ние заключаваме, че има достатъчно биологични доказателства, които предполагат важна роля на витамин D в мозъчното развитие и функциониране. "

6. Астроцити, глюкозен метаболизъм и кислород

Алцхаймер е ясно свързан с недостиг на мазнини и холестерол към мозъка. IDL, когато функционира правилно, е наистина невероятно ефективен при холестерола и мастната пропускливост от кръвта през клетъчните мембрани, в сравнение с LDL [8]. Тя се отказва от съдържанието си много по-лесно от другите апо. И това постига като пряка последица от apoE. IDL (както и LDL) в кръвта доставя мазнини и холестерол до астроцитите в мозъка, а астроцитите могат да използват този външен източник, вместо да се налага сами да произвеждат тези хранителни вещества. Предполагам, че всъщност астроцитите произвеждат само частно снабдяване, когато външното снабдяване е недостатъчно и те го правят нежелателно.

Защо би било неблагоприятно за астроцитите да синтезират собствените си мазнини и холестерол? По мое мнение отговорът е свързан с кислорода. Астроцитът се нуждае от значителен енергиен източник за синтезиране на мазнини и холестерол и тази енергия обикновено се доставя от глюкозата от кръвния поток. Освен това крайният продукт на метаболизма на глюкозата е ацетил-коензим А, предвестник на двете мастни киселини и холестерол. Глюкозата може да се консумира много ефективно в митохондриите, вътрешните структури в клетъчната цитоплазма, чрез аеробни процеси, които изискват кислород. Глюкозата се разгражда, за да се получи ацетил-Коензим А като краен продукт, както и АТР - източникът на енергия във всички клетки.

Въпреки това, кислородът е токсичен за липидите (мазнините), защото ги окислява и ги прави гирен. Липидите са крехки, ако не са обвити в защитна обвивка като IDL, HDL или LDL. След като са гранясали, те са податливи на инфекция от инвазивни агенти като бактерии и вируси. Така че астроцитите, които се опитват да синтезират липиди, трябва да бъдат много внимателни, за да поддържат кислород, но все пак е необходим кислород за ефикасен метаболизъм на глюкозата, който ще осигури както горивото (АТФ), така и суровините (ацетил-коензим А) синтеза на холестерол.

Какво да правя? Е, се оказва, че има алтернатива, макар и много по-малко ефективно решение: да метаболизира глюкозата анаеробно директно в цитоплазмата. Този процес не зависи от кислорода (голямо предимство), но също така води до значително по-малко АТР (само 6 АТР в сравнение с 30, ако глюкозата се метаболизира аеробно в митохондриите). Крайният продукт на тази анаеробна стъпка е вещество, наречено пируват, което може да бъде допълнително раздробено, за да се получи много повече енергия, но този процес не е достъпен за всички клетки и се оказва, че астроцитите се нуждаят от помощ за това, където се появи амилоид-бета.

7. Ключовата роля на амилоид-бета

Амилоид-бета (известен също като "абета") е веществото, което образува известната плака, която се натрупва в мозъците на пациентите на Алцхаймер. Много (но не всички) в изследователската общност вярват, че амилоид-бета е основната причина за болестта на Алцхаймер и вследствие на това изследователите активно търсят лекарства, които биха могли да я унищожат. Амилоидът-бета обаче има уникалната способност да стимулира производството на ензим лактат дехидрогеназа, който подпомага разграждането на пируват (продукт на метаболизма на анаеробния глюкоза) в лактат, чрез анаеробен процес на ферментация, подмладяване на NAD + и осигуряване на по-нататъшно производство на значително количество от АТР чрез допълнителна гликолиза.

Лактатът, от своя страна, може да се използва като източник на енергия от някои клетки и е установено, че невроните са на краткия списък с клетъчни типове, които могат да метаболизират лактат. Така че предполагам, че лактатът се транспортира от астроцита до съседен неврон, за да се подобри енергийното му снабдяване, като по този начин се намали неговата зависимост от глюкозата. Известно е също, че ароЕ може да сигнализира за продуцирането на амилоид-бета, но само при някои лошо разбрани условия на околната среда. Предлагам тези стимули за околната среда да са свързани с вътрешното производство на мазнини и холестерол, за разлика от извличането на тези хранителни вещества от кръвоснабдяването. Т.е., амилоидът-бета се получава като последица от оксидативния стрес в околната среда, дължащ се на недостатъчно количество мазнини и холестерол от кръвта.

В допълнение към използването като източник на енергия чрез разбиване до лактат, пируватът може също да се използва като основен градивен елемент за синтез на мастни киселини. Така метаболизмът на анаеробния глюкоза, който дава пируват, е печеливша ситуация: (1) значително намалява риска от излагане на мастни киселини на кислород, (2) осигурява източник на гориво за съседни неврони под формата на лактат и (3) осигурява основен градивен елемент за синтеза на мастни киселини. Но това зависи от работата на амилоид-бета.

Поради това, според мен (а според другите [28] [20] амилоид-бета и болестта на Алцхаймер), амилоидът-бета не е причина за болестта на Алцхаймер, а по-скоро защитно средство срещу него. Референтният абзац [28], който се основава на тази гледна точка, е възпроизведен изцяло в приложението. Известни са няколко варианта на генетичен дефект, свързан с амилоидния прекурсорен протеин (АРР), протеинът, от който се получава амилоид-бета. Дефект в този протеин, който е свързан с повишен риск от ранно възникване на болестта на Алцхаймер, вероятно ще доведе до намалена способност за синтезиране на амилоид-бета, което след това ще остави мозъка с голям проблем, тъй като както горивото, така и основната сграда блокове за синтез на мастни киселини ще бъдат в недостиг, докато кислородът, преминаващ през клетката към митохондриите, би изложил каквито мазнини се синтезират до окисляване. Клетката вероятно няма да може да се справи с нуждата и това ще доведе до намаляване на броя на мастните киселини в цереброспиналната течност на Алцхаймер, което е утвърдена характеристика на болестта на Алцхаймер [38].

8. Ролята на холестерола в мозъка

Мозъкът съдържа само 2% от общото тегло на тялото, но съдържа почти 25% от общия холестерол в организма. Установено е, че ограничаващият фактор, позволяващ растежа на синапси, е наличието на холестерол, доставян от астроцитите. Холестеролът играе невероятно важна роля в синапса, като оформя двете клетъчни мембрани в плътно прилепнали, така че сигналът лесно може да прескочи синапса [50]. Така че недостатъчният холестерол в синапса ще отслаби сигнала от самото начало, а неадекватното покритие на мазнините на миелиновата обвивка допълнително ще отслаби и ще го забави по време на транспортирането. Неврон, който не може да изпраща посланията си, е безполезен неврон и има смисъл да се отреже и да се изчисти съдържанието му.

Невроните, които са повредени в болестта на Алцхаймер, се намират в определени области на мозъка, свързани с паметта и планирането на високо ниво. Тези неврони трябва да предават сигнали на дълги разстояния между фронталния и префронталния кортекс и хипокампуса, поместен в средния мозък. Транспортирането на тези сигнали зависи от силната и тясна връзка в синапса, където сигналът се прехвърля от един неврон в друг и сигурна трансмисия през дългите нервни влакна - част от бялото вещество. Миелиновата обвивка, която покрива нервните влакна, се състои предимно от мастни киселини, заедно със значителна концентрация на холестерол. Ако не е добре изолирана, скоростта на предаване на сигнала ще се забави и силата на сигнала ще се намали значително. Холестеролът е от решаващо значение за миелина, както и за синапса, както се демонстрира драматично чрез експерименти, проведени върху генетично дефектни мишки от Gesine Saher et al. [45]. Тези мутантни мишки не са имали способността да синтезират холестерол в олигодендроцити, образуващи миелин. Те сериозно нарушават миелина в мозъка си и проявяват атаксия (некоординирани мускулни движения) и треперене. В резюме авторите пишат недвусмислено: "Това показва, че холестеролът е незаменим компонент на миелиновите мембрани."

В проучване след смъртта, сравняващо пациентите на Алцхаймер с контролна група без Алцхаймер, е установено, че пациентите с Алцхаймер имат значително намалени количества холестерол, фосфолипиди (напр. B-HDL) и свободни мастни киселини в цереброспиналната течност, отколкото контроли [38]. Това беше вярно, независимо от това дали пациентите на Алцхаймер бяха въведени като apoE-4. С други думи, намаляването на тези критични хранителни вещества в гръбначния флуид е свързано с болестта на Алцхаймер, независимо от това дали намаляването се дължи на дефектния апоЕ. Намаляването на мастните киселини е тревожно: 4,5 микромола / л при пациентите на Алцхаймер, в сравнение с 28,0 микромола / л в контролната група. Това е намаление с повече от коефициент 6 в количеството на мастна киселина, налична за ремонт на миелиновата обвивка!

Хората с ароЕ-4 алел имат тенденция да имат висок серумен холестерол. Въпросът дали това високо ниво на холестерол може да бъде опит от страна на организма да се адаптира към лошото поглъщане на холестерол в мозъка беше разгледано от екип от изследователи през 1998 г. [39]. Те изучавали 444 мъже между 70 и 89 години по онова време, за които имаше обширни записи на нивата на холестерола, датиращи отпреди няколко десетилетия. Най-съществено, нивата на холестерола спадат за мъжете, които развиват болестта на Алцхаймер, преди да проявят симптомите на Алцхаймер. Авторите предполагат, че техният висок холестерол може да е защитен механизъм срещу болестта на Алцхаймер.

Човек може да се чудеше защо нивата на холестерола паднаха. Нямаше споменаване на статичните лекарства в статията, но статините със сигурност щяха да бъдат ефективен начин за намаляване на нивата на холестерола. Статистическата индустрия би искала хората да вярват, че високият холестерол е рисков фактор за болестта на Алцхаймер и те са много развълнувани, че високият холестерол в началото на живота е свързан с болестта на Алцхаймер много по-късно. Но тези резултати предполагат точно обратното: нивата на холестерола в кръвта се поддържат високо умишлено от регулаторните механизми на организма в опит да се компенсира дефектът. Високата концентрация ще доведе до увеличаване на скоростта на доставяне до мозъка, където е критично необходимо да се запази здравината на миелиновата обвивка и да се стимулира невронното сигнализиране в синапсите.

Използвайки ядрено-магнитен резонанс (MRI) технология, учените в UCLA са били в състояние да измерват степента на разпадане на миелина в специфични региони на мозъка [6]. Те проведоха изследванията си върху над 100 души между 55 и 75 години, за които те също определиха свързания ароЕ алел (2, 3 или 4). Те откриват една последователна тенденция в това, че апоЕ-2 има най-малкото количество разграждане и апоЕ-4 има най-много в областта на фронталния лоб на мозъка. Всички хора в проучването досега са били здрави по отношение на болестта на Алцхаймер. Тези резултати показват, че преждевременното разграждане на миелиновата обвивка (вероятно поради недостатъчното количество мазнини и холестерол за нейното възстановяване) е свързано с ароЕ4.

За да обобщя, предполагам, че за пациентите с ApoE-4 на Алцхаймер, дефектният ароЕ е довел до нарушена способност да транспортира мазнини и холестерол от кръвния поток чрез астроцитите в цереброспиналната течност. Асоциираният високо кръвен серумен холестерол е опит да се коригира частично този дефект. За останалата част от пациентите на Алцхаймер (тези, които нямат алела на apoE-4, но също така имат тежко изчерпани мастни киселини в цереброспиналната течност), трябва да потърсим друга причина, поради която тяхната верига на доставките на мастни киселини може да бъде счупена.

9. Инфекции и възпаления

За да обобщим това, което казах досега, болестта на Алцхаймер изглежда е следствие от неспособността на невроните да функционират правилно поради недостиг на мазнини и холестерол. Съществуващ проблем е, че мазнините с течение на времето ще станат гранясни, ако не могат да бъдат адекватно запълнени. Ранидните мазнини са уязвими на атаки от микроорганизми като бактерии и вируси. Амилоид-бета е част от разтвора, защото позволява на астроцитите да бъдат много по-ефективни при използването на глюкоза анаеробно, което предпазва вътрешно синтезираните мазнини и холестерол от токсично излагане на кислород, като в същото време осигурява енергията, необходима както за астроцитите за процеса на синтез и съседните неврони, за да захранват сигналите си.

Освен астроцитите, микроглията в мозъка също са замесени в болестта на Алцхаймер. Microglia стимулира растежа на невроните, когато всичко е наред, но предизвиква невронно програмирана клетъчна смърт в присъствието на токсични вещества, секретирани от бактерии като полизахариди [56]. Microglia ще защитава отбранително цитокини (комуникационни сигнали, които подпомагат имунния отговор), когато се излагат на инфекциозни агенти и те от своя страна ще доведат до възпаление, друга добре позната характеристика, свързана с болестта на Алцхаймер [1]. Микроглиите са в състояние да контролират дали невроните трябва да живеят или да умрат и със сигурност основават това решение на фактори, свързани с това колко добре функционират невроните и дали са заразени. Щом достатъчно неврони са програмирани за клетъчна смърт, болестта ще се прояви като когнитивен спад.

10. Доказателство, че инфекцията е свързана с болестта на Алцхаймер

Съществуват значителни доказателства, че болестта на Алцхаймер е свързана с повишена вероятност за появата на инфекциозни агенти в мозъка. Някои изследователи смятат, че инфекциозните агенти са основната причина за болестта на Алцхаймер. Има редица бактерии, които се намират в човешката храносмилателна система и могат да съществуват съвместно с нашите собствени клетки, без да навредят. Въпреки това, наскоро е доказано, че H. pylori, който е доста разпространен, е отговорен за стомашни язви. Предполага се, че Х. Pylori може да бъде замесена в болестта на Алцхаймер и наистина едно скорошно проучване показа, че пациентите с болестта на Алцхаймер имат значително по-висока концентрация на антитяло срещу H. pylori както в цереброспиналната течност, така и в кръвта им в сравнение с контролите на Алцхаймер [26]. Х. пилори е открит при 88% от пациентите на Алцхаймер, но само при 47% от контролите. В стремежа си да лекуват пациентите с болестта на Алцхаймер, изследователите прилагат мощна комбинация от антибиотици и оценяват степента на умствено намаляване през следващите две години [27]. При 85% от пациентите инфекцията е успешно насочена, а за тези пациенти когнитивно подобрение е установено и след изтичане на две години. Така че това беше добър пример за възможността за лечение на болестта на Алцхаймер чрез антибиотици.

C. pneumoniae е много често срещана бактерия, за която се очаква да зарази 40-70% от възрастните. Но има голяма разлика между бактериите, които се намират в кръвния поток, и влизат във вътрешния сантет на мозъка. Проучване на постмортални проби от различни региони на мозъка на пациенти с болестта на Алцхаймер и не-Алцхаймеровата контрола показа забележително различна статистика: 17 от 19 мозъка на Алцхаймер са положителни за бактерията, докато само 1 от 19 мозъка от контролната група тествани положително [5].

Установено е, че много други инфекциозни агенти, вируси и бактерии, са свързани с болестта на Алцхаймер, включително вируса на херпес симплекс, пикорнавируса, вируса на болестта Borna и спирохетата [23]. Едно предложение е, че определен бактериофаг - вирус, който заразява бактерията C. pneumoniae - може да бъде причина за болестта на Алцхаймер [14]. Авторите твърдят, че фагите могат да навлязат в митохондриите на клетката гостоприемник и впоследствие да инициират болестта на Алцхаймер.

11. Кетогенна диета като лечение на болестта на Алцхаймер

Едно от обещаващите нови терапевтични парадигми за болестта на Алцхаймер е пациентът да премине към диета с изключително ниско съдържание на въглехидрати, така наречената "кетогенна" диета. Името идва от факта, че метаболизмът на хранителните мазнини произвежда "кетони" като страничен продукт, които са много полезен ресурс за метаболизма в мозъка. Става все по-ясно, че дефектният глюкозен метаболизъм в мозъка (така нареченият "диабет тип 3") е ранна характеристика на болестта на Алцхаймер. Кетонните тела, независимо дали влизат директно в астроцитите или се произвеждат в самия астроцит чрез разграждане на мазнините, могат да бъдат доставени на съседни неврони, както е показано на приложената фигура. Кетонни тела Тези неврони могат да използват кетонните тела както като източник на енергия (като заместват и следователно облекчават глюкозата), така и като предшественик на GABA, критичен невротрансмитер, който е широко разпространен в мозъка.


Доказателство, че кетогенната диета може да помогне на Алцхаймер, бе открита за пръв път чрез изследвания, проведени върху мишки, които са били развъждани, за да са склонни към болестта на Алцхаймер [21]. Изследователите установяват, че познавателните способности на мишките се подобряват, когато са били лекувани с диети с ниско съдържание на въглехидрати с високо съдържание на мазнини, както и че количеството на амилоид-бета в мозъка им е намалено. Последният ефект би бил очакван въз основа на предположението, че амилоидът-бета насърчава пълното използване на глюкозата анаеробно, както споменах по-рано. Чрез кетонните тела като допълнителен източник на гориво, зависимостта от глюкозата се намалява. Но друг ефект, който може да е по-важен от това, е наличието на висококачествени мазнини за подобряване на състоянието на миелиновата обвивка.

Тази идея се подкрепя и от други експерименти, проведени върху пациенти на Алцхаймер [11] [42]. Едно плацебо-контролирано проучване [42] от 2004 г. за ефекта на обогатяването на хранителната мастна тъкан върху болестта на Алцхаймер е особено информативно, тъй като разкри значителна разлика в ефективността на обогатяването на мазнините за субекти, които не са имали apoE-4 алел в сравнение с тези кой. На експерименталната тестова група се дава допълнителна напитка, съдържаща емулгирани триглицериди със средна верига, открити във висока концентрация в кокосово масло. Субектите без алела ароЕ-4 показаха значително подобрение в оценката по стандартен тест за болестта на Алцхаймер, докато тези с алела ароЕ-4 не. Това е силен индикатор, че ползата може да е свързана с увеличаване на приемането от астроцитите на тези висококачествени мазнини, нещо, което участниците с алела ароЕ-4 не са в състояние да постигнат поради дефектните механизми за транспортиране на IDL и LDL

12. Лечение на NADH: Ключовата роля на антиоксидантите

Едно от малкото обещаващи лечения за Алцхаймер е коензимът NADH (никотинамид аденин динуклеотид) [12]. При плацебо-контролирано проучване, участниците в болестта на Алцхаймер, на които е прилаган NADH в продължение на шест месеца, показаха значително по-добри резултати по отношение на вербалната плавност, визуалните конструктивни способности и абстрактните словесни разсъждения, отколкото контролните пациенти, получавали плацебо.

Защо NADH ще бъде ефективен? В процеса на превръщане на пируват в лактат лактат дехидрогеназа консумира кислород чрез окисляване на NADH до NAD +, както е показано на приложената фигура. Така че, ако се увеличи бионаличността на NADH, това означава, че астроцитът ще има повишена способност да преобразува пируват в лактат - критичната стъпка в анаеробния метаболитен път, който се усилва от амилоид-бета. Процесът, чрез абсорбиране на токсичния кислород, би намалил увреждането на липидите, дължащо се на експозицията на кислород и би осигурил и лактат като източник на енергия за невроните.

13. Прекомерно излагане на кислород и когнитивен спад

Наблюдавано е, че някои възрастни хора страдат от временна и понякога трайна когнитивна загуба след продължителна операция. Изследователи от университета в Южна Флорида и Университета Вандербилт подозираха, че това може да се дължи на прекомерно излагане на кислород [4]. Обикновено по време на операция хората често приемат високи дози кислород, дори до 100% кислород. Изследователите проведоха експеримент върху млади възрастни мишки, които са проектирани да са предразположени към болестта на Алцхаймер, но все още не са претърпели когнитивен спад. Те обаче вече имат амилоид-бета депозити в мозъка си. Преработените мишки, както и контролната група, които не притежават ген за податливост на Алцхаймер, бяха изложени на 100% кислород за период от три часа, три пъти в продължение на няколко месеца, симулиращи повтарящи се операции. Те установяват, че предварително поставените мишки на Алцхаймер претърпяват значителен когнитивен спад след експозицията на кислород, за разлика от контролните мишки.

Това е силна индикация, че прекомерното излагане на кислород по време на операциите причинява оксидативно увреждане в мозъка на Алцхаймер. Предвид аргументите, които представих по-горе, този резултат има смисъл. Мозъкът, като се превръща в анаеробен метаболизъм за генериране на енергия (с помощта на амилоид-бета), се опитва максимално да избегне излагането на мастни киселини и холестерол на оксидативно увреждане. Но изключително висока концентрация на кислород в кръвта прави много трудно да се защитят мазнините и холестерола по време на транспортиране през кръвта и вероятно води до неизбежно увеличаване на поглъщането на кислород и следователно на експозицията в самия мозък.

14. Мазнините са здравословен избор!

Би трябвало практически да бъдете изолирани като австралийски аборигени, да не сте усвоили посланието, че хранителните мазнини, особено наситените мазнини, са нездравословни. Изключително съм уверен, че това послание е фалшиво, но е почти невъзможно да се обърне мнението заради широко разпространеното му присъствие. Повечето хора не се питат защо мазнините са лоши; те предполагат, че изследователите трябва да са свършили домашното си и те се доверяват на резултата.

Да се ​​каже, че настоящата ситуация по отношение на хранителните мазнини е объркваща би била подценяване. Неколкократно ни се казва да поддържаме общия ни прием на мазнини в идеалния случай 20% от общите ни калории. Това е трудно да се постигне и аз вярвам, че това е погрешен съвет. В пряко противоречие с тази цел "ниско съдържание на мазнини", ние сме насърчавани да консумираме колкото се може повече от "добрите" видове мазнини. За щастие посланието най-накрая става широко прегърнато, че омега-3 мазнините са здрави и че транс-мазнините са изключително нездравословни. DHA (докозахексаенова киселина) е омега-3 мазнина, която се намира в големи количества в здравия мозък. В храната се предлага главно от студена вода, но яйцата и млечните продукти също са добри източници. Транс мазнините се генерират чрез процес на висока топлина, който хидролизира полиненаситените мазнини в по-стабилна конфигурация, което увеличава техния срок на годност, но ги прави толкова неестествени, че те почти вече не могат да се нарекат храна. Транс мазнините са изключително вредни както за здравето на сърцето, така и за мозъка. Високата консумация на транс-мазнини наскоро показа, че увеличава риска от болестта на Алцхаймер [41]. Транс мазнините са особено разпространени при високо преработени храни - особено когато мазнините се превръщат в прахообразна форма.

На нас ни се казва да избягваме наситените мазнини, главно защото от емпирични доказателства се е появило по-голяма вероятност да повишат нивата на LDL в сравнение с ненаситените мазнини. И все пак тези мазнини са по-малко податливи на окисляване и това може да се дължи на факта, че те се появяват в LDL - защото те са с по-високо качество и затова трябва да се доставят предимно на тъканите за функционални роли, а не като гориво (т.е. свободни мастни киселини) , Известно е, че кокосово масло, наситено мастно вещество, е от полза за пациентите на Алцхаймер [42]. И висококачествените млечни продукти (също много наситени) се оказват полезни както за плодородието на жените, така и за сърдечните заболявания [37] [22].

Въпреки широко разпространеното вярване, че мазнините (особено наситените мазнини) са нездравословни, статията, публикувана в Американския вестник за клинично хранене през 2004 г. [37], твърди, че за група жени с постменопауза, високо съдържание на мазнини, - диетата с мазнини дава по-добра защита от коронарна артериална болест, отколкото диета с ниско съдържание на мазнини (25% калории от мазнини). Субектите в проучването са жени със затлъстяване с коронарна артериална болест. Повечето от тях са имали високо кръвно налягане и много от тях са имали диабет. Те отговарят на профила на метаболитния синдром, който по-рано съм твърдял, че е пряко следствие от продължителната диета с високо съдържание на въглехидрати с ниско съдържание на мазнини. Удовлетворен съм от факта, че моята хипотеза, че увеличаването на приема на мазнини ще намали риска от сърдечни заболявания, е потвърдено от внимателно контролирано проучване.

Друго изследване, при което мазнините са показали, че осигуряват защита срещу сърдечни заболявания, току-що е завършено. Това включва дългосрочно проучване на голям брой шведски мъже [22]. Авторите разглеждат млечни продукти с ниско съдържание на мазнини, както и консумация на плодове и зеленчуци, месо, зърнени храни и т.н. Единственият статистически значим резултат, който осигурява защита от сърдечни заболявания, е комбинация от високомаслени млечни продукти и много плодове и зеленчуци. Плодовете и зеленчуците с млечни продукти с ниско съдържание на мазнини не дават никаква защита.

Подозирам, че една от критичните хранителни вещества, които плодовете и зеленчуците осигуряват, са антиоксидантите, които спомагат за удължаването на живота на мазнините. Други отлични източници на антиоксиданти включват богато оцветени плодове като плодове и домати, кафе, зелен чай и черен шоколад и няколко подправки, най-вече канела и куркума (основна съставка на къри). Те трябва да се консумират в изобилие заедно с мазнините за оптимални резултати.

Полиненаситените мазнини като царевично масло и масло от канола са нездравословни за мозъка, именно защото са ненаситени. Съществуват два основни проблема: (1) те имат ниска точка на топене, което означава, че ако се използват за пържене, те ще бъдат превърнати в транс-мазнини, които са изключително нездравословни и (2) те са по-податливи на стареене рафинирани (окислени) при стайна температура, отколкото наситените мазнини, т.е. имат по-кратък срок на годност.

Изследователите в Германия наскоро проведоха един гениален експеримент, предназначен да определи как степента на свежест на полиненаситените мазнини влияе върху метаболизма на тези мазнини при женските кърмещи плъхове [43]. Те разделят женски плъхове на две групи и единствената разлика между тестовата група и контролите е, че тестваната група получава мазнини, които са оставени на сравнително топло място в продължение на 25 дни, което причинява значително оксидативно увреждане, докато контролите са вместо това се хранят с пресни мазнини. Необичайната диета на плъховете е започнала в деня, в който са родили отпадъци. Изследователите изследвали млечните жлези и млякото, произведено от двете групи, за очевидни различия. Те установиха, че млякото на тестовата група е значително намалено в количеството мазнини, които съдържа, а техните млечни жлези съответно са поели по-малко мазнини от кръвоснабдяването. Може да се предположи, че метаболитните механизми на плъховете са били в състояние да открият оксидативно увреждане на мазнините и поради това ги отхвърлиха, предпочитайки да правят, без да рискуват последиците от храненето на малките си окислени мазнини. Следователно, малките от тестовата група са получили значително по-малко тегло от малките от контролната група.

Боксовите продукти като бисквити и бисквити, които съдържат преработени полиненаситени мазнини, са обработени с антиоксиданти и дори антибиотици, за да ги предпазят от разваляне. След като се консумират, обаче, те все още трябва да бъдат защитени от наводняване. Биохимичните закони действат по същия начин, независимо дали вътре или извън тялото. В тялото има много бактерии, които биха искали да поемат домакинството в гранясал мазнини. Тялото е разработило всички видове стратегии за защита на мазнините от окисляване (стават гранясващи) и от атаки от бактерии. Но неговата задача е много по-лесна за наситени, отколкото за ненаситени мазнини, както и за пресни, а не закръглени мазнини.

Ако престанем да се опитваме да постигнем възможно най-малко мазнини в храната, тогава не е нужно да ставаме толкова заети с получаването на "правилните" видове мазнини. Ако тялото е снабдено с изобилие от мазнини, то може да избере и да намери идеалната мазнина, която да отговаря на всяка отделна нужда; излишните или дефектните мазнини могат просто да се използват като гориво, където не е много важно коя мазнина е, стига да може да се разпадне, за да се освободи енергия.

15. Резюме и заключение

Това е вълнуващо време за изследванията на Алцхаймер, тъй като нови и изненадващи открития излизат с бързи темпове, а доказателствата се увеличават, за да подкрепят идеята, че болестта на Алцхаймер е болест на хранителната недостатъчност. Това е показател за това колко е постигнат напредък през последните години, за да се отбележи, че 42% от препратките в това есе са публикувани през 2008 или 2009 г. Нова популярна теория е, че болестта на Алцхаймер може да нарасне от нарушената способност да метаболизира глюкозата Мозъкът. Терминът "диабет тип 3" е въведен, за да опише този дефект, който често се появява дълго преди симптомите на болестта на Алцхаймер [49]. Изместването от аеробни към метаболизма на анаеробния глюкоза в мозъка изглежда предвестник на болестта на Алцхаймер по-късно, но твърдя, че причината за това изместване е както да осигури основна съставка (пируват), от която да синтезира мастни киселини, като ги предпазва от потенциално вредно окисляване. Алелът ApoE-4, който е свързан с повишен риск за Алцхаймер, очевидно включва дефекти в транспортирането на мазнини и холестерол и забележителното 6-кратно намаляване на количеството мастни киселини, присъстващи в цереброспиналната течност на пациенти с болестта на Алцхаймер [38] съобщението, че мастната недостатъчност е ключова част от картината. Наблюдението, че миелинът се разгражда в челните листа на мозъка на хора, притежаващи арома на ароЕ4, допълнително потвърждава теорията, че механизмът за възстановяване на миелина е дефектен.

Холестеролът очевидно играе жизненоважна роля в мозъчната функция. В мозъка се открива огромен 25% от общия холестерол в организма и присъства в изобилие както в синапсите, така и в миелиновата обвивка. Холестеролът и в двете места е показал, че играе изключително важна роля в транспорта на сигнала и при растежа и ремонта.

Предвид силната положителна роля на холестерола, може да се приеме, че лекарствата със статини биха увеличили риска от развитие на болестта на Алцхаймер. Статистическата индустрия обаче до този момент беше изключително успешна, за да скрие този болезнен факт. Те са успели да направят голяма част от наблюдението, че високият холестерол много по-рано в живота е свързан с повишен риск за болестта на Алцхаймер тридесет години по-късно. Въпреки това те не предлагат нито едно проучване, нито ретроспективно проучване, за да обоснове всяко твърдение, че активното намаляване на холестерола чрез терапия със статини ще подобри ситуацията за тези хора. Всъщност, най-яростно, доказателствата за употребата на статин, които биха отговорили на въпроса, бяха "недостъпни" за изследователите, които проведоха семинара.

Беатрис Голом е доктор по математика. който ръководи изследователската група на UCSD за статини, изследователски екип, който активно проучва съотношението риск-полза на лекарствата със статини. Тя все повече се убеждава, че лекарствата със статини не трябва да се препоръчват за възрастни хора: че в техния случай рисковете ясно надделяват над ползите. Тя прави силен случай за тази позиция в онлайн статията, която е на разположение тук [15]. Разделът за болестта на Алцхаймер е особено привлекателен и посочва опасностите в разчитането на предишни проучвания, направени от статинската индустрия, където често тези, които имат проблеми с паметта като странични ефекти на статинните лекарства, са изключени от проучването, така че резултатите в крайна сметка неподходящо предубедени в полза на статините. Накратко, тя пише: "Трябва да се подчертае, че рандомизираните доказателства за досегашните изследвания до момента не са показали когнитивни ползи от статините и не подкрепят никакъв ефект или честно и значително увреждане на когнитивната функция".

В допълнение към отказът да приемате статинова терапия, друг начин, по който човек може да подобри шансовете си срещу болестта на Алцхаймер, е да консумира много хранителни мазнини. Изглежда странно внезапно да се премине от "здравословна" диета с ниско съдържание на мазнини до изключително високо мастна кетогенна диета, след като се направи диагноза на Алцхаймер. Кетогенната диета се състои, в идеалния случай, от 88% мазнини, 10% протеини и 2% въглехидрати [11]. Това означава, че е абсурдно високо съдържание на мазнини. Изглежда много по-разумно да се стремим към нещо като 50% мазнини, 30% протеини и 20% въглехидрати, за да се защитим активно срещу болестта на Алцхаймер.

Силно препоръчвам нова книга, написана от педиатричния мозъчен хирург, Larry McCleary, М. D., наречена The Brain Trust Program [33]. Тази книга дава богатство от завладяваща информация за мозъка, както и конкретни препоръки за начини за подобряване на когнитивната функция и по-късно предотвратяване на болестта на Алцхаймер. Най-важното е, че той препоръчва диета с високо съдържание на холестерол и животински мазнини, включително изобилие от риба, морски дарове, месо и яйца. Той също така препоръчва кокосови орехи, бадеми, авокадо и сирене, всички храни, които съдържат значително количество мазнини, като същевременно насърчават избягването на "празни въглехидрати". Неговите познания по този въпрос се изчерпват от неговия интерес да помага на младите си пациенти да се лекуват по-бързо след мозъчна травма.

Нашата нация в момента се подготвя за нападение от болестта на Алцхаймер във време, когато бейби бум се приближава към пенсиониране, а нашата система за здравеопазване вече е в криза на ескалиращите разходи и свиващите се средства. Не можем да си позволим високата цена на грижите за подуване на пациентите с болестта на Алцхаймер, които насърчават настоящите ни практики на диета с ниско съдържание на мазнини и все по-широко използване на статините.

Приложение В това допълнение аз включвам пълното резюме на две статии, които са от значение за представената тук теория. Първият е референтният абзац [19] в [46], който е препратка [44] тук [виж раздела за статичните лекарства по-горе за контекста]:

Резюме, "Епидемиологични и клинични проучвания за превантивна роля на статините при болестта на Алцхаймер:"

"Тази статия разглежда епидемиологичните и клиничните проучвания за това дали употребата на статин намалява риска от болестта на Алцхаймер (AD)." Наличната информация се появи в три вълни, две големи клинични проучвания с когнитивни допълнителни проучвания не показаха никаква полза и нито третата вълна, отново с наблюдателни проучвания. Последните бяха предимно надлъжни и бяха критични към първите проучвания за недостатъчно преодоляване на обърканост с индикация (т.е. деменцията ще бъде отказана от статини) .Наскоро, нови данни от канадското проучване за здравето и стареенето са довели до смесен резултат.Въпреки че методологичните съображения са очевидно важни за разбирането защо докладите са толкова променливи, може да има заслуга за различаване между статините , въз основа на предполагаемите и променливи механизми на действие при превенцията на деменцията, преди да се стигне до заключението за това в първоначалните доклади са напълно артефактивни. Все пак, първите доклади изглежда, че са надценили степента на защита, така че, ако не съществуват важни ефекти, постижими с конкретни статини, изглежда малко вероятно скромната роля на статините при превенцията на AD. " ] относно "алтернативната хипотеза", че амилоид-бета е по-скоро защитна, отколкото вредна за болестта на Алцхаймер, т.е. че е "защитен отговор на невроналното обида":

Резюме, "Амилоид-бета при болестта на Алцхаймер: нулевата спрямо алтернативните хипотези:"

"В продължение на почти 20 години основният фокус на изследователите, изучаващи болестта на Алцхаймер, е концентриран върху амилоид-бета, така че амилоидната каскада хипотеза се превърна в" нулева хипотеза ". Всъщност, амилоид-бета, по сегашната дефиниция на заболяването , задължителен играч в патофизиологията, е токсичен за невроните in vitro и, може би най-убедителни, се увеличава от всички човешки генетични влияния върху болестта.Затова целта на амилоид-бета е фокусът на значителен основен и терапевтичен интерес. , една все по-вокална група от изследователи стига до "алтернативна хипотеза", според която амилоид-бета, макар и със сигурност замесен в болестта, не е инициаторско събитие, а по-скоро е второстепенна за други патогенни събития. , алтернативната хипотеза предлага ролята на амилоида-бета да не е предвещател на смъртта, а по-скоро защитен отговор на невронната обида. се отнася най-добре до болестта на Алцхаймер изисква по-широк поглед върху болестта патогенеза и е обсъдено тук. "

Английска версия : http://people.csail.mit.edu/seneff/alzheimers_statins.html








No comments:

Post a Comment